Бактериофаги выглядят как герои старой научной фантастики: крошечная «голова», хвост и несколько тонких «ножек». Но эти вирусы бактерий – не просто удивительные молекулярные машины. Они участвуют в эволюции микробов, переносят гены, меняют работу экосистем и помогают понять, что вообще считать вирусом и жизнью. Руководитель лаборатории вирусов микроорганизмов ФИЦ Биотехнологии РАН Андрей Летаров в интервью объединённой редакции проектов «Индикатор» и InScience.News рассказывает, как в школьные годы отправил бактерии с фагами на биоспутнике, как возглавил лабораторию в 29 лет и почему бактерии с вирусами – скорее «заклятые друзья», чем непримиримые враги.
– Андрей Викторович, как появилась лаборатория вирусов микроорганизмов?
– Для меня самого это произошло довольно неожиданно. В марте 2003 года, в воскресенье, около восьми утра мне позвонил мой бывший научный руководитель Вадим Викторович Месянжинов. Я только вернулся из французской Тулузы, где три года был на позиции постдока, устроился на работу. А он спросил: не хочу ли я возглавить лабораторию в Институте микробиологии.
Мне было 29 лет. Сам институт я прежде почти не знал: только слышал, что он существует, но никогда там не бывал. В тот момент директором стал Валерий Фёдорович Гальченко, и он начал менять структуру института. Возникла вполне логичная идея: микробиологическому институту нужна лаборатория, которая будет специально заниматься бактериофагами.
 Андрей Летаров, аспирант. В лаборатории ИБХ РАН, 1999 |
 Андрей Летаров, 2024 |
В истории этого подразделения есть и более дальний, несколько иронический «территориальный» след. Институт микробиологии находился там же, где и сейчас, но часть лабораторий, включая созданную для изучения вирусов микроорганизмов, располагались на Ленинском проспекте, в здании Института биохимии. До нас в этих же помещениях работала лаборатория академика Иосифа Атабекова, изучавшая вирусы растений. А она в свою очередь, по всей видимости, наследовала лабораторию Ольги Лепешинской – известной сторонницы довольно своеобразных представлений о самозарождении жизни.
Вот Гальченко и обратился к Атабекову, тот – к Месянжинову. А у Месянжинова из людей, готовых развивать свою работу с фагами на новом месте, был, по сути, только я. Тогда фаговой науки в России было совсем немного, да и сейчас её не так много, как хотелось бы. Нужно было найти средства, сформировать команду, получить одобрение учёного совета. К июлю 2003 года лабораторию формально создали, а с 2005 года до сегодняшнего дня мы работаем в здании Института микробиологии.
– Вы пришли к руководству лабораторией в очень молодом возрасте. А когда сами впервые заинтересовались бактериофагами?
– Достоверно восстановить всю последовательность событий уже трудно: это произошло, когда мне было 13 или 14 лет. Лет в восемь – девять я решил, что не хочу быть пожарным – это был мой изначальный карьерный план, – и стал думать, что лучше быть космонавтом. Вместо литературы по пожарному делу переключился на книжки о космосе.
Но при этом меня почему-то очень занимала идея выращивания бактерий. По городу тогда ездили машины с надписью «Бактериальные препараты». Я спросил у отца, что это значит. Он ответил: «Бактерии выращивают в бульоне». На этом его познания заканчивались (мой папа закончил физфак и никогда не занимался биологией), но меня эта мысль почему-то сильно зацепила. Потом начались школьные уроки биологии. Животных и растения мне было довольно скучно запоминать, а клетки, микроскопы и бактерии показались по-настоящему интересными. Я попросил отца купить мне книгу по микробиологии. Мы зашли в букинистический отдел Дома книги и нашли «Основы микробиологии» Мартина Фробишера 1969 года издания. Папа честно сказал, что ничего не понимает в микробиологических книгах, но в физике привык выбирать самую толстую: там, вероятно, всё написано подробно. За каникулы я прочитал примерно половину.
Потом были «Занимательная микробиология» под редакцией Жданова и роман Синклера Льюиса «Эроусмит», герой которого открывает бактериофаги, но не успевает вовремя опубликовать результат. Как-то всё это сложилось – и я стал читать про фаги уже целенаправленно. Мама устроила меня в кружок во Дворце пионеров; кажется, он назывался «Цитология». Туда формально не брали детей моего возраста, но ей удалось договориться.
– И вскоре вы поставили эксперимент на биоспутнике?
– Да. В 1987 году, когда мне было 14 лет, на биоспутнике «Космос-1887» («Бион-8») проводили школьный эксперимент. Организаторы сначала пришли в клуб юных космонавтов и довольно быстро выяснили, что придумать внятный биологический эксперимент там особенно некому. Тогда задача досталась биологическому сектору Дворца пионеров.
 А.Морозов, АЛетаров и С.Комаров. Фото ТАСС,перепечатанное в газете Индии, 1987 |
 С.Комаров, В.Ильин (ныне чл-корр РАН, со-руководительэксперимента «Лизогения») и А.Летаров. ИМБП РАН, 1987 |
Сначала предлагалось отправить в полёт культуру молочнокислых бактерий вида Lactococcus lactis, производящих низин – пептидный антибиотик, который используется как консервант в пищевой промышленности – и посмотреть, не станет ли она вырабатывать его больше. Мне это не очень понравилось: я не видел разумной гипотезы, почему полёт сам по себе должен увеличить синтез вещества. Вместе с приятелем-микробиологом мы придумали другое – оценить, насколько космическое излучение опасно для генетического аппарата клетки по индукции профага.
Некоторые бактериофаги могут встроиться в геном бактерии и оставаться там в «спящем» виде. Такой встроенный вирус называют профагом, а бактерию – лизогенной. Иногда профаг выходит из бактериального генома, начинает производить вирусное потомство и в итоге разрушает клетку. У многих фагов вероятность такого пробуждения резко возрастает, если бактериальная ДНК повреждена. Идея была такой: если излучение в космосе повреждает ДНК, частота индукции профага должна быть выше, чем у аналогичного земного контроля. Конечно, большая часть излучения отсеивается стенками аппарата. Но тяжёлые частицы галактического излучения моут проникать через стенки и, если они все-таки поглощаются веществом, возникает вторичное излучение, которое уже способно повреждать геном (поглощение клеткой самой высокоэнергитической частицы ее сразу убьет, и изучать будет нечего, но это очень редкое событие).
Мы поместили бактерии в слабоагаризованную среду – почти жидкий гель, чтобы в наземном контроле они не оседали. Полётный материал потом обрабатывали уже в Институте медико-биологических проблем. Две недели мы, школьники, фактически жили там: приходили с утра и работали до полуночи, потому что образцы нужно было исследовать быстро. Это было уже в разгар учебного года, нам сделали справки с освобождением от учебы.
Эксперимент сработал. Насколько я помню до сих пор, в условиях космического полёта число свободных фаговых частиц выросло примерно в 2,9 раза +/-0,3 с доверительной вероятностью 0,05 по сравнению с контролем. Был отчёт, доклад на конференции – и, видимо, после такого опыта свернуть с научной траектории уже было невозможно.
– Для большинства людей бактериофаг — это слово на упаковке лекарственного препарата или странная картинка: «голова» с хвостом и тонкими ножками. Кто они на самом деле? Они хорошие или плохие?
– Это вирусы, которые заражают бактерии. И вопрос «хорошие они или плохие?» поставлен неправильно. Гамма-кванты – хорошие или плохие? Для человека они по большей части безразличны, хотя исключения придумать можно. Так же и фаги: это естественная часть мира микроорганизмов, а не добро или зло.
Именно исследования бактериофагов во многом помогли сформировать современное представление о вирусах. Их открывали дважды – в 1915 и 1917 годах. Главным героем этой истории обычно считают французского исследователя, путешественника и авантюриста Феликса д’Эрелля. Он не был первым по дате публикации, но именно он продолжил работать с фагами, дал им имя и попытался превратить их в инструмент лечения.
 А.Летаров, C.Н. Гнедой (науч. рук. эксперимента «Лизогения»на Бионе-8), А.Морозов. МГДПиШ, фото ТАСС, 1987 |
 Академик О.Г. Газенко рядом с обезьянами Дремой и Ерошей.До полета Биона-8. ИМБП РАН, 1987 |
То, что мы видим на электронных микрофотографиях – лишь одна часть более сложного явления. Вирус – это не только отдельная частица, как растение – не только семя. Для фага такая частица – молекулярная машинка однократного действия, чем-то похожая на посадочный модуль лунной экспедиции. Она должна защитить геном во внешней среде, распознать подходящую бактериальную клетку и доставить в неё генетический материал. Тут есть интересный физический компромисс. Чтобы хорошо защищать геном, частица должна быть очень стабильной, то есть находиться близко к минимуму свободной энергии. Но чтобы распознать клетку, закрепиться на ней и впрыснуть геном, ей нужен некоторый запас энергии и возможность перестраиваться. Фаг должен быть одновременно надёжной упаковкой и работающим механизмом.
Современная структурная биология позволяет разбирать такие частицы почти до деталей механизма. Мы уже во многих случаях понимаем, как одни элементы фага раскрываются, другие срабатывают с небольшой задержкой, как запускается сокращение хвоста и доставка генома в клетку. Это очень красивая молекулярная механика.
– Почему фаги так важны не только для вирусологов, но и для понимания жизни в целом?
– Судя по всему, вирусы, предки современных бактериофагов, возникли очень давно – примерно тогда же, когда и бактерии, во всяком случае задолго до появления животных, растений и грибов. Это игра, которой около 3,5 миллиарда лет. Поэтому в фаговом мире реализовано почти всё, что в принципе удаётся придумать в отношениях вирусов и клеток.
Бактериофаги так или иначе влияют почти на все процессы, в которых участвуют бактерии. Академик Георгий Заварзин любил говорить, что Земля – планета микробов. Он имел в виду, что бактерии и археи обеспечивают огромную часть химических превращений в биосфере и круговоротов элементов. Фаги же образуют ещё одну сеть взаимодействий поверх этого микробного мира.
Они не обязательно «естественные враги» бактерий. Скорее, это заклятые друзья: где-то фаги сдерживают численность одних бактерий, где-то помогают переносить свойства между клетками, где-то меняют поведение хозяев, перестраивают микробные сообщества или влияют на эволюцию. Клетки в принципе могут существовать без вирусов — это не противоречит законам физики. Но в природной реальности такие случаи скорее будут экзотикой, чем правилом.