Лаборатория биомедицинской химии

Makarov_small_1 Макаров Вадим Альбертович
Заведующий лабораторией
доктор фармацевтических наук
ИНБИ, корп. 1, комн. 342
Телефон +7 (495) 660-34-30 доб. 195
E-Mail makar-cl@ropnet.ru

Основное

ОПИСАНИЕ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЛАБОРАТОРИИ

Ключевые слова
органическая химия, синтез гетероциклических соединений, противомикробные агенты, противовирусные агенты, ЦНС, синтез и исследование метаболитов, лекарственные вещества, доклинические исследования

Направления исследований

  • Дизайн, синтез и исследование новых противовирусных агентов
  • Дизайн, синтез и исследование новых противомикробных агентов
  • Дизайн, синтез и исследование новых соединений регулирующих деятельность ЦНС
  • Исследование метаболизма ксенобиотиков, выделение и синтез метаболитов.

Основные методы исследований
Лаборатория проводи полный цикл исследование новых гетероциклических соединений от дизайна, синтеза, до исследования и превращений в организме животных. Лаборатория обладает уникальной коллекцией из более чем 5000 оригинальных биологически активных соединений, которые исследуются на различных in vitro и in vivo моделях.

Методы фундаментальных исследований:

  • Органический синтез
  • Межфазный катализ
  • Синтез при высоком давлении
  • Выделеие метаболитов из биологических жидкостей.
  • Идентификация строения вещества комплексом физико-химических методов исследования


Достижения

ОСНОВНЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ

Лаборатория имеет большой опыт в дизайне, синтезе и разработке новых оригинальных соединений с биологической активностью. Эти работы проводились как согласно требованиям Российских регулирующих органов, так и согласно правилам EMA.

Наиболее значимые достижения лаборатории это разработка и синтез соединения INDOPY-1 – первого в мире не нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ; оригинального противогрибкового препарата «Зерокан», обладающий оригинальным механизмом действия и предназначенного для лечения топических грибковых инфекций вызванных как дрожжевыми, так и не мицелиальными грибами и дерматофитами.

В лаборатории было создано самое активное на сегодняшний день противотуберкулезное соединение PBTZ169. Эта работа была выполнена  в сотрудничестве с Prof. Cole (Global Health Institute, Lausanne) и в настоящей момент это соединение находится ва активной стадии развития под патронажем ВОЗ. Так же в лаборатории совместно с институтом вирусологии и противовирусной терапии было обнаружено соединение OBR-5-340 обладающее высокой активностью в отношении риновирусных инфекций.

В настоящее время в лаборатории вдутся работы по дизайну и созданию следующего поколения соединений «от ОРВИ». В результате участия лаборатории в ФЦП Фарма2020 был создан препарат PDSTP и проведен полный цикл его доклинических исследований для лечения ряда вирусныз заболеваний и прежде всего вызванных вирусом герпеса. , на основе ингибирования процесса взаимодействия вирусной частицы с клеткой хозяина. Лицензия передана фирме Ниармедик для дальнейшей разработки. Лабораторий осущестлен оригинальный метод синтеза антиаритмического препарата Рефралон (Нифередил) и этот метод успешно внедрен в производство на опытном заводе Всероссийского Государственного Кардиологического Центра.

Лаборатория является автором более 100 научных статей в журналах с высоким импакт фактором.

Сотрудники

СОСТАВ ЛАБОРАТОРИИ

№ ФИО Ученая степень, звание Должность Место работы Городской телефон Внутренний телефон E-mail
1Макаров
Вадим Альбертович		д.фарм.н.зав. лабораторией, г.н.с.ИНБИ, корп. 1, комн. 342(495) 954-53-83195makar-cl@ropnet.ru
2Егорова
Анна Петровна		-м.н.с.ИНБИ, корп.1, комн. 341(495) 660-34-30195sarcawaltz@gmail.com
3Казакова
Елена Сергеевна		к.х.н.н.с.ИНБИ, корп. 1, комн. 342(495) 954-53-83195komarik.yes.79@list.ru
4Лепешкин
Сергей Юльевич		-н.с.ИНБИ, корп. 1, комн. 342(495) 954-53-83195lepesh.66@mail.ru
5Монахова
Наталья Сергеевна		к.х.н.н.с.ИНБИ, корп. 1, комн. 342(495) 954-53-83195-
6Рябова
Ольга Борисовна		к.х.н.н.с.ИНБИ, корп. 1, комн. 342(495) 954-53-83195obr1973@mail.ru
7Савина
Светлана Анатольевна		к.х.н.н.с.ИНБИ, корп. 1, комн. 342(495) 954-53-83195svetl.a.savina@gmail.com

Разработки

ИННОВАЦИОННЫЕ РАЗРАБОТКИ

№
 Название оборудования/ коллекции Место нахождения
1 Библиотека образцов оригинальных гетероциклических соединений (> 5000 шт) ИНБИ, корп.1. комн. 341-342

Публикации

ЗНАЧИМЫЕ ПУБЛИКАЦИИ
  1. G.Manina, M.Bellinzoni, M.R.Pasca, J.Neres, A.Milano, A.L.De Jesus Lopes Ribeiro, S.Buroni, H.Škovierová, P.Dianišková, K.Mikušová, J.Marák, V.Makarov, D.Giganti, A.Haouz, A.P. Lucarelli, G.Degiacomi, A.Piazza, L.R.Chiarelli, E.De Rossi, E.Salina, S.T. Cole, P.M. Alzari, G.Riccardi, Biological and structural characterization of the Mycobacterium smegmatis nitroreductase NfnB, and its role in benzothiazinone resistance, Molecular Microbiology, 2010, 77, 5,  1172–1185
  2. E.N.Muratov, A.G.Artemenko, E.V.Varlamova, P.G.Polischuk, V.P.Lozitsky, A.S.Fedchuk, R.L. Lozitska, T.L.Gridina, L.S.Koroleva, V.N. Sil’nikov, A.S. Galabov, V.A. Makarov, O.B. Riabova, P. Wutzler, M. Schmidtke, V.E. Kuz’min, Per aspera ad astra: application of Simplex QSAR approach in antiviral research, Future Medicinal Chemistry, 2010, 2, No. 7, 1205-1226
  3. C.Trefzer, M.Rengifo-Gonzalez, M.J.Hinner, P.Schneider, V.Makarov, S.T.Cole, K.Johnsson,  Benzothiazinones: Prodrugs That Covalently Modify the Decaprenylphosphoryl-_-D-ribose 2′-epimerase DprE1 of Mycobacterium tuberculosis, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132 (39), 13663–13665
  4. E.N.Muratov,E.V.Varlamova, A.G.Artemenko, T.Khristova, V.E.Kuz’min, V.A.Makarov, O.B. Riabova, P.Wutzler, M.Schmidtke, QSAR analysis of [(biphenyloxy)propyl]isoxazoles: agents against coxsackievirus B3, Future Medicinal Chemistry, 2011, 3, 1, 15-27
  5. C.Trefzer, H.Škovierová, S.Buroni, A.Bobovská, S.Nenci, E.Molteni, F.Pojer, M.R.Pasca, V.Makarov, S.T.Cole, G.Riccardi, K.Mikušová, K.Johnsson,  Benzothiazinones Are Suicide Inhibitors of Mycobacterial Decaprenylphosphoryl-β-d-ribofuranose 2′-Oxidase DprE1, J. Am. Chem. Soc., 2012, 134 (2), 912–915
  6. Mikušová K., Makarov V., Neres J. DprE1 — from the Discovery to the Promising Tuberculosis Drug Target, Curr. Pharm. Des., 2014, 20, 4249-4273
  7. Salina E, Ryabova O, Kaprelyants A, Makarov V., New 2-Thiopyridines as Potential Candidates for Killing both Actively Growing and Dormant Mycobacterium tuberculosis Cells. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Jan;58(1):55-60
  8. Hartkoorn R.C., Ryabova O.B., Chiarelli L.R., Riccardi G., Makarov V., Cole S.T. The mechanism of action of 5-nitrothiophenes against Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2014, 58(5): 2944-7
  9. Makarov V., Lechartier B., Zhang M., Neres J., van der Sar A.M., Raadsen S.A., Hartkoorn R.C.,  Ryabova O.B., Vocat A., Decosterd L.A., Widmer N., Buclin T., Bitter W., Andries K., Pojer F., Dyson P.J., Cole S.T. Towards a new combination therapy for tuberculosis with next generation benzothiazinones. EMBO Mol Med. 2014, 6(3):372-83
  10. Paeschke R., Woskobojnik I., Makarov V., Schmidtke M., Bogner E. DSTP-27 prevents entry of human cytomegalovirus. Antimicrob Agents Chemother. 2014, 58(4):1963-1971
  11. Scoffone V.C., Spadaro F., Udine C., Makarov V., Fondi M., Fani R., De Rossi E., Riccardi G., Buroni S. The Antitubercular 2-thiopyridine Derivative is Active Also against Burkholderia cenocepacia: Characterization of a Mechanism of Resistance, Antimicrob Agents Chemother. 2014, 58(4):2415-2417
  12. Albesa-Jové D, Chiarelli LR, Makarov V, Pasca MR, Urresti S, Mori G, Salina E, Vocat A, Comino N, Mohorko E, Ryabova S, Pfieiffer B, Lopes Ribeiro AL, Rodrigo-Unzueta A, Tersa M, Zanoni G, Buroni S, Altmann KH, Hartkoorn RC, Glockshuber R, Cole ST, Riccardi G, Guerin ME.Rv2466c Mediates the Activation of TP053 to Kill replicating and Non-replicating Mycobacterium tuberculosis, ACS Chemical Biology, 2014, 9(7), 1567-75
  13. Turapov O., Glenn S., Kana B., Makarov V., Andrew P.W., Mukamolova G.V. The In Vivo Environment Accelerates Generation of Resuscitation-Promoting Factor–Dependent Mycobacteria, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2014, 190, 12, 1455-1457
  14. 1Neres J, Hartkoorn RC, Chiarelli LR, Gadupudi R, Pasca MR, Mori G, Farina D, Savina S, Makarov V, Kolly GS, Molteni E, Binda C, Dhar N, Ferrari S, Brodin P, Delorme V, Landry V, Ribeiro AL, Venturelli A, Saxena P, Pojer F, Carta A, Luciani R, Porta A, Zanoni G, De Rossi E, Costi MP, Riccardi G, Cole ST. 2-Carboxyquinoxalines kill Mycobacterium tuberculosis through non-covalent inhibition of DprE1, ACS Chemical Biology, 2015, 20;10(3): 705-14
  15. Makarov V., Neres J., Hartkoorn R.C., Ryabova O.B., Kazakova E., Šarkan M., Huszár S., Piton J., Kolly G.S., Vocat A., Conroy T.M., Mikušová K., Cole S.T. 8-Pyrrole-benzothiazinones non-covalent inhibitors of DprE1 from Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob. Agents Chemother., 2015, 58(9), 4446-52.
  16. Mori G., Chiarelli L.R., Esposito M., Makarov V., Bellinzoni M., Hartkoorn R.C., Degiacomi G., Boldrin F., Ekins S., de Jesus Lopes Ribeiro A.L., Marino L.B., Centárová I., Svetlíková Z., Blaško J., Kazakova E., Lepioshkin A., Barilone N., Zanoni G., Porta A., Fondi M., Fani R., Baulard A.R., Mikušová K., Alzari P.M., Manganelli R., de Carvalho L.P., Riccardi G., Cole S.T.., Pasca M.R. Thiophenecarboxamide Derivatives Activated by EthA Kill Mycobacterium tuberculosis by Inhibiting the CTP Synthetase PyrG. Chem Biol. 2015, 22, 917-27.
  17. Scoffone V.C., Ryabova O., Makarov V., Iadarola P., Fumagalli M., Fondi M., Fani R., De Rossi E., Riccardi G., Buroni S., Efflux-mediated resistance to a benzothiadiazol derivative effective against Burkholderia cenocepacia, Frontiers in Microbiology, 2015, 6, 815
  18. Vera-Cabrera L.; Gonzalez-Martinez N.A.; Lozano-Garza H.G.; Castro-Garza J.; Vargas-Vilarrea J.; Cavazos-Rocha N.; Ocampo-Candiani J.; Makarov V.; Cole S. In Vivo Activity of the Benzothiazinones PBTZ169 and BTZ043 against Nocardia brasiliensis, PLOS Neglected Tropical Diseases, 2015, 9(10), e0004022
  19. Makarov V.A., Braun H., Richter M., Riabova O.B., Kirchmair J., Kazakova E.S., Seidel N., Wutzler P., Schmidtke M., Pyrazolopyrimidines: Potent Inhibitors Targeting the Capsid of Rhino- and Enteroviruses, ChemMedChem, 2015, 10, 1629-34
  20. Braun H., Kirchmair J., Williamson M.J., Makarov V.A., Riabova O.B., Glen R.C., Sauerbrei A., Schmidtke M., Molecular mechanism of a specific capsid binder resistance caused by mutations outside the binding pocket, Antiviral Research, 2015, 123, 138-145.
  21. Albesa-Jové D., Comino N., Tersa M., Mohorko E., Urresti S., Dainese E., Chiarelli L. R., Pasca M. R., Manganelli R., Makarov V., Riccardi G., Svergun D. I., Glockshuber R., Guerin M. E., The Redox State Regulates the Conformation of Rv2466c to Activate TP053 and Kill Mycobacterium tuberculosis, J. Biol. Chem., 2015, 290(52), 31077-89

Международные проекты

МЕЖДУНАРОДНОЕ СОТРУДНИЧЕСТВО
№
 Фонд/ программа
 Акроним Наименование проекта на английском языке Наименование проекта на русском языке Период проведения работ Страны-участницы Сайт проекта
1 6-я Рамочная Программа ЕС, научный грант NM4TB New Medicines for Tuberculosis Новые лекарства для туберкулеза 2006-2010 Франция, Швейцария, Италия, Великобритания, Германия, Дания, Индия http://www.mm4tb.org
2 7-я Рамочная Программа ЕС, научный грант NM4TB More Medicines for Tuberculosis Больше лекарств для туберкулеза 2011 – 2016 Франция, Швейцария, Италия, Великобритания, Германия, Дания, Индия, Испания http://www.mm4tb.org

Диссертации

ЗАЩИЩЕННЫЕ ДИССЕРТАЦИИ
№ Диссертант Диссертация Тема работы Научный руководитель/ консультант
 Год защиты
1 Макаров В.А. докторская Синтез и биологическая активность производных 4-нитропиразола и 5-нитропиримидина 2003
 2 Рябова С.Ю. докторская Производные индоксила в синтезе конденсированных гетероциклических систем 2005
3 Казакова Е.С. кандидатская Синтез производных пиразоло3-4-b-пиридина и их использование в построении три- и тетрагетероциклических систем Макаров В.А. 2008
 4 Савина С.А. кандидатская Новые подходы к синтезу индольных и бензофурановых систем на основе реакции Неницеску Граник В.Г. 2004
 5 Рябова О.Б. кандидатская Новые пути трансформации нитропроизводных бензола, пиридина и пиримидина Макаров В.А. 2006
 6 Монахова Н.С. кандидатская Нитрил циано[d-(3-ацетоиндолил-2)]акриловой кислоты в синтезе конденсированных гетероциклов Рябова С.Ю. 2012

Услуги

КОНТРАКТНЫЕ УСЛУГИ (которые лаборатория готова оказать на хоздоговорной основе)
  1. Направленный дизайн и синтез низкомолекулярных  соединений обладающих специфической фармакологической и химиотерапевтической активностью
  2. Исследование метаболизма ксенобиотиков в микроорганизмах и животных, выделение и синтез метаболитов
  3. Оптимизация методов синтеза дженериковых лекарственных препаратов

Награды

НАГРАДЫ, ПРЕМИИ, ОТЛИЧИЯ, БЛАГОДАРНОСТИ (за научную и научно-организационную деятельность)
№ Сотрудники Вид премии/ награды Наименование премии/ награды Год присуждения
1 Макаров В.А. Государственная премия ФРГ за научные достижения 2009 года За разработку нового поколения противотуберкулезных соединений 2010