Лаборатория биомедицинской химии

Makarov_small_1 Макаров Вадим Альбертович
Заведующий лабораторией
доктор фармацевтических наук
ИНБИ, корп. 1, комн. 342
Телефон +7 (495) 660-34-30 доб. 195
E-Mail makar-cl@ropnet.ru

Основное

ОПИСАНИЕ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЛАБОРАТОРИИ

Ключевые слова
органическая химия, синтез гетероциклических соединений, противомикробные агенты, противовирусные агенты, ЦНС, синтез и исследование метаболитов, лекарственные вещества, доклинические исследования

Направления исследований

  • Дизайн, синтез и исследование новых противовирусных агентов
  • Дизайн, синтез и исследование новых противомикробных агентов
  • Дизайн, синтез и исследование новых соединений регулирующих деятельность ЦНС
  • Исследование метаболизма ксенобиотиков, выделение и синтез метаболитов.

Основные методы исследований
Лаборатория проводи полный цикл исследование новых гетероциклических соединений от дизайна, синтеза, до исследования и превращений в организме животных. Лаборатория обладает уникальной коллекцией из более чем 5000 оригинальных биологически активных соединений, которые исследуются на различных in vitro и in vivo моделях.

Методы фундаментальных исследований:

  • Органический синтез
  • Межфазный катализ
  • Синтез при высоком давлении
  • Выделеие метаболитов из биологических жидкостей.
  • Идентификация строения вещества комплексом физико-химических методов исследования


Достижения

ОСНОВНЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ

Лаборатория имеет большой опыт в дизайне, синтезе и разработке новых оригинальных соединений с биологической активностью. Эти работы проводились как согласно требованиям Российских регулирующих органов, так и согласно правилам EMA.

Наиболее значимые достижения лаборатории это разработка и синтез соединения INDOPY-1 – первого в мире не нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ; оригинального противогрибкового препарата «Зерокан», обладающий оригинальным механизмом действия и предназначенного для лечения топических грибковых инфекций вызванных как дрожжевыми, так и не мицелиальными грибами и дерматофитами.

В лаборатории было создано самое активное на сегодняшний день противотуберкулезное соединение PBTZ169, которое находится в настоящее время на второй стадии клинических испытаний под названием Макозинон под патронажем ВОЗ.. Эта работа была выполнена  в сотрудничестве с Prof. Cole (Global Health Institute, Lausanne) Так же в лаборатории совместно с институтом вирусологии и противовирусной терапии было обнаружено соединение OBR-5-340 обладающее высокой активностью в отношении риновирусных инфекций.

В настоящее время в лаборатории ведутся работы по дизайну и созданию следующего поколения соединений «от ОРВИ». В результате участия лаборатории в ФЦП Фарма2020 был создан препарат PDSTP и проведен полный цикл его доклинических исследований для лечения ряда вирусных заболеваний и прежде всего вызванных вирусом герпеса, на основе ингибирования процесса взаимодействия вирусной частицы с клеткой хозяина. Лицензия передана фирме Ниармедик для дальнейшей разработки. Лабораторий осуществлен оригинальный метод синтеза антиаритмического препарата Рефралон (Нифередил) и этот метод успешно внедрен в производство на опытном заводе Всероссийского Государственного Кардиологического Центра.

Лаборатория является автором более 140 научных статей в журналах с высоким импакт фактором.

 

Сотрудники

СОСТАВ ЛАБОРАТОРИИ

ФИО Ученая степень, звание Должность Место работы Городской телефон Внутренний телефон E-mail
1Макаров
Вадим Альбертович
д.фарм.н.зав. лабораторией, г.н.с.ИНБИ, корп. 1, комн. 342(495) 954-53-83195makar-cl@ropnet.ru
2Егорова
Анна Петровна
-м.н.с.ИНБИ, корп.1, комн. 341(495) 660-34-30195sarcawaltz@gmail.com
3Казакова
Елена Сергеевна
к.х.н.н.с.ИНБИ, корп. 1, комн. 342(495) 954-53-83195komarik.yes.79@list.ru
4Лепешкин
Сергей Юльевич
-н.с.ИНБИ, корп. 1, комн. 342(495) 954-53-83195lepesh.66@mail.ru
5Монахова
Наталья Сергеевна
к.х.н.н.с.ИНБИ, корп. 1, комн. 342(495) 954-53-83195-
6Рябова
Ольга Борисовна
к.х.н.н.с.ИНБИ, корп. 1, комн. 342(495) 954-53-83195obr1973@mail.ru
7Савина
Светлана Анатольевна
к.х.н.н.с.ИНБИ, корп. 1, комн. 342(495) 954-53-83195svetl.a.savina@gmail.com

Разработки

ИННОВАЦИОННЫЕ РАЗРАБОТКИ


Название оборудования/ коллекции Место нахождения
1 Библиотека образцов оригинальных гетероциклических соединений (> 5000 шт) ИНБИ, корп.1. комн. 341-342

Публикации

ЗНАЧИМЫЕ ПУБЛИКАЦИИ
  1. Monakhova N., Ryabova S., Makarov V. Synthesis and biological properties of pyrrolo[1,2-a]indoles, Journal of  Heterocyclic Chemistry, 2016, 53, 3,  685-709.
  2. Grienke U., Richter M., Walther E., Hoffmann A., Kirchmair J., Makarov V., Nietzsche S., Schmidtke M., Rollinger J. M. Discovery of prenylated flavonoids with dual activity against influenza virus and Streptococcus pneumoniae, Sci. Rep., 2016, 6:27156.
  3. Scoffone V. C., Chiarelli L. R., Makarov V., Brackman G., Israyilova A., Azzalin A., Forneris F., Riabova O., Savina S., Coenye T., Riccardi G., Buroni S., Discovery of new diketopyperazines inhibiting Burkholderia cenocepacia quorum sensingin vitro and in vivo, Sci. Rep., 2016, 6, 32487.
  4. Smith L.J., Bochkareva A., Rolfe M.D., Hunt D.M., Kahramanoglou C., Braun Y., Rodgers A., Blockley A., Coade S.,Lougheed K.E.A., Hafneh N.A., Glenn S.M., Crack J.C., LeBrun N.E., Saldanha J.W., Makarov V., Nobeli I., Arnvig K., Mukamolova G.V., Buxton R.S., Green J. Cmr is a redox-responsive regulator of DosR that contributes 1 to M. tuberculosis virulence, Nucleic Acids Research, 2017, 45(11), 6600-6612.
  5. Rosado LA, Wahni K, Degiacomi G, Pedre B, Young D, G de la Rubia A, Boldrin F, Martens E, Marcos-Pascual L, Sancho-Vaello E, Albesa-Jové D, Provvedi R, Martin C, Makarov V, Versées W, Verniest G, Guerin ME, Mateos LM, Manganelli R, Messens J.The antibacterial prodrug activator Rv2466c is a mycothiol-dependent reductase in the oxidative stress response of Mycobacterium tuberculosis, J.Biol.Chem., 2017, pii: jbc.M117.797837 doi: 10.1074/jbc.M117.797837
  6. Gengenbacher M., Duque-Correa M.A., Kaiser P., Schuerer S., Lazar D., Zedler U., Reece S., Nayyar A., Cole S., Makarov V., Barry C.E. III, Dartois V., Kaufmann S. NOS2-deficient mice with hypoxic necrotizing lung lesions predict outcomes of tuberculosis chemotherapy in humans, Scientific reports, 2017, Sci Rep. 2017, 18, 7(1), 8853.
  7. Chiarelli L.R., Mori G., Orena B.S., Esposito M., Lane T., de Jesus Lopes Ribeiro A.L., Degiacomi G., Zemanová J., Szádocka S., Huszár S., Palčeková Z., Manfredi M., Gosetti F., Lelièvre J., Ballell L., Kazakova E., Makarov V., Marengo E., Mikusova K., Cole S.T., Riccardi G., Ekins S., Pasca M.R. A multitarget approach to drug discovery inhibiting Mycobacterium tuberculosis PyrG and PanK, Sci Rep, 2018, 16, 8, 3187. doi: 10.1038/s41598-018-21614-4.
  8. Salina E.G., Huszár S., Zemanová J., Keruchenko J., Riabova O., Kazakova E., Grigorov A., Azhikina T., Kaprelyants A., Mikušová K., Makarov V. Copper-related toxicity in replicating and dormant Mycobacterium tuberculosis caused by 1-hydroxy-5-R-pyridine-2(1H)-thiones. Metallomics. 2018, 10, 7, 992-1002. doi: 10.1039/c8mt00067k.
  9. Piton J., Vocat A., Lupien F., Foo C., Riabova O., Makarov V., Cole S. Structure-based drug design and characterization of sulfonyl-piperazine benzothiazinone inhibitors of DprE1 from Mycobacterium tuberculosis, Antimicrob. Agents Chemother., 2018, 62, 10, pii: e00681-18. doi: 10.1128/AAC.00681-18
  10. Buroni S., Scoffone V.C., Fumagalli M., Makarov V.,. Cagnone M, Trespidi G., De Rossi E., Forneris F., Riccardi G., Chiarelli L.R. Investigating the mechanism of action of diketopiperazines inhibitors of the Burkholderia cenocepacia quorum sensing synthase CepI: a site-directed mutagenesis study, Frontiers in Pharmacology, 2018, 9, 836. doi: 10.3389/fphar.2018.00836
  11. Lupien A., Vocat A., Foo C., Blattes E., Gillon J., Makarov V., Cole S. An optimized background regimen for treatment of active tuberculosis with the next-generation benzothiazinone Macozinone (PBTZ169), Antimicrob. Agents Chemother., 2018, 62, 11, pii: e00840-18. doi: 10.1128/AAC.00840-18
  12. Hogan A., Scoffone V. C., Makarov V., Gislason A., Tesfu H., Stietz M.,. Brassinga A. K, Domaratzki M., Li X., Azzalin A., Biggiogera M., Riabova O., Monakhova N., Chiarelli L., Riccardi G., Buroni S., Cardona S. Competitive fitness of essential gene knockdowns reveals a broad-spectrum antibacterial inhibitor of the cell division protein FtsZ, Antimicrob. Agents Chemother., 2018, 62, 12. pii: e01231-18. doi: 10.1128/AAC.01231-18
  13. Sommer R., Neres J., Piton J., Dhar N., van der Sar A., Mukherjee R., Laroche T., Dyson P.J., McKinney J.D., Bitter W., Makarov V., Cole S.T. Fluorescent benzothiazinone analogs efficiently and selectively label DprE1 in mycobacteria and actinobacteria, ACS Chem. Biol., 2018, 13, 11, 3184-3192. doi: 10.1021/acschembio.8b00790
  14. Salina E.G., Ekins S., Makarov V.A. A Rapid Method for Estimation of the Efficacy of Potential Antimicrobials in Humans and Animals by Agar Diffusion Assay, Chem. Biol. & Drug Des., 2019, doi: 10.1111/cbdd.13427
  15. Zorn K.M., Lane T.R., Russo D.P., Clark A.M., Makarov V., Ekins S. Multiple Machine Learning Comparisons of HIV Cell-based and Reverse Transcriptase Data Sets, Mol Pharm., 2019, 16(4):1620-1632. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.8b01297.
  16. Puhl A.C., Garzino Demo A., Makarov V.A., Ekins S. New targets for HIV drug discovery, Drug Discovery Today, 2019, doi.org/10.1016/j.drudis.2019.03.013

Международные проекты

МЕЖДУНАРОДНОЕ СОТРУДНИЧЕСТВО

Фонд/ программа
Акроним Наименование проекта на английском языке Наименование проекта на русском языке Период проведения работ Страны-участницы Сайт проекта
1 6-я Рамочная Программа ЕС, научный грант NM4TB New Medicines for Tuberculosis Новые лекарства для туберкулеза 2006-2010 Франция, Швейцария, Италия, Великобритания, Германия, Дания, Индия http://www.mm4tb.org
2 7-я Рамочная Программа ЕС, научный грант NM4TB More Medicines for Tuberculosis Больше лекарств для туберкулеза 2011 – 2016 Франция, Швейцария, Италия, Великобритания, Германия, Дания, Индия, Испания http://www.mm4tb.org
3 Cistic Fibrosis Foundation New inhalable compounds against the CF pathogen Burkholderia cenocepacia Новые ингаляционные соединения для лечения муковисцидоза 2016-2018 Италия https://www.cff.org/
4 Минобрнауки РФ Design, Synthesis and Mode of Action Study of new original heterocyclic compounds with activity on latent tuberculosis infection Дизайн, синтез и исследование механизма действия новых оригинальных гетероциклических соединений обладающих активностью в отношении не реплицирующихся форм туберкулеза 2016-2018 Словакия
5 РФФИ-NIH New generation of non-nucleoside RT HIV inhibitors avoiding HIV-associated neurocognitive disorders Новое поколение ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ препятствующих развитию ВИЧ-сопутствующих нервно когнитивных заболеваний 2017-2020 США

Диссертации

ЗАЩИЩЕННЫЕ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертант Диссертация Тема работы Научный руководитель/ консультант
Год защиты
1 Макаров В.А. докторская Синтез и биологическая активность производных 4-нитропиразола и 5-нитропиримидина 2003
 2 Рябова С.Ю. докторская Производные индоксила в синтезе конденсированных гетероциклических систем 2005
3 Казакова Е.С. кандидатская Синтез производных пиразоло3-4-b-пиридина и их использование в построении три- и тетрагетероциклических систем Макаров В.А. 2008
 4 Савина С.А. кандидатская Новые подходы к синтезу индольных и бензофурановых систем на основе реакции Неницеску Граник В.Г. 2004
 5 Рябова О.Б. кандидатская Новые пути трансформации нитропроизводных бензола, пиридина и пиримидина Макаров В.А. 2006
 6 Монахова Н.С. кандидатская Нитрил циано[d-(3-ацетоиндолил-2)]акриловой кислоты в синтезе конденсированных гетероциклов Рябова С.Ю. 2012

Услуги

КОНТРАКТНЫЕ УСЛУГИ (которые лаборатория готова оказать на хоздоговорной основе)
  1. Направленный дизайн и синтез низкомолекулярных  соединений обладающих специфической фармакологической и химиотерапевтической активностью
  2. Исследование метаболизма ксенобиотиков в микроорганизмах и животных, выделение и синтез метаболитов
  3. Оптимизация методов синтеза дженериковых лекарственных препаратов

Награды

НАГРАДЫ, ПРЕМИИ, ОТЛИЧИЯ, БЛАГОДАРНОСТИ (за научную и научно-организационную деятельность)
Сотрудники Вид премии/ награды Наименование премии/ награды Год присуждения
1 Макаров В.А. Государственная премия ФРГ за научные достижения 2009 года За разработку нового поколения противотуберкулезных соединений 2010