![]() |
Макаров Вадим Альбертович Заведующий лабораторией доктор фармацевтических наук ИНБИ, корп. 1, комн. 342 Сайт лаборатории: makarov.fbras.ru |
![]() ![]() |
Основное
Ключевые слова
органическая химия, синтез гетероциклических соединений, противомикробные агенты, противовирусные агенты, ЦНС, синтез и исследование метаболитов, лекарственные вещества, доклинические исследования
Направления исследований
- Дизайн, синтез и исследование новых противовирусных агентов
- Дизайн, синтез и исследование новых противомикробных агентов
- Дизайн, синтез и исследование новых соединений регулирующих деятельность ЦНС
- Исследование метаболизма ксенобиотиков, выделение и синтез метаболитов.
Основные методы исследований
Лаборатория проводит полный цикл исследование новых гетероциклических соединений от дизайна, синтеза, до исследования и превращений в организме животных. Лаборатория обладает уникальной коллекцией из более чем 5000 оригинальных биологически активных соединений, которые исследуются на различных in vitro и in vivo моделях.
Методы фундаментальных исследований:
- Органический синтез
- Межфазный катализ
- Синтез при высоком давлении
- Выделеие метаболитов из биологических жидкостей.
- Идентификация строения вещества комплексом физико-химических методов исследования
Достижения
ОСНОВНЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ
Лаборатория имеет большой опыт в дизайне, синтезе и разработке новых оригинальных соединений с биологической активностью. Эти работы проводились как согласно требованиям Российских регулирующих органов, так и согласно правилам EMA.
Наиболее значимые достижения лаборатории это разработка и синтез соединения INDOPY-1 – первого в мире не нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ; оригинального противогрибкового препарата «Зерокан», обладающий оригинальным механизмом действия и предназначенного для лечения топических грибковых инфекций вызванных как дрожжевыми, так и не мицелиальными грибами и дерматофитами.
В лаборатории было создано самое активное на сегодняшний день противотуберкулезное соединение PBTZ169, которое находится в настоящее время на второй стадии клинических испытаний под названием Макозинон под патронажем ВОЗ.. Эта работа была выполнена в сотрудничестве с Prof. Cole (Global Health Institute, Lausanne) Так же в лаборатории совместно с институтом вирусологии и противовирусной терапии было обнаружено соединение OBR-5-340 обладающее высокой активностью в отношении риновирусных инфекций.
В настоящее время в лаборатории ведутся работы по дизайну и созданию следующего поколения соединений «от ОРВИ». В результате участия лаборатории в ФЦП Фарма2020 был создан препарат PDSTP и проведен полный цикл его доклинических исследований для лечения ряда вирусных заболеваний и прежде всего вызванных вирусом герпеса, на основе ингибирования процесса взаимодействия вирусной частицы с клеткой хозяина. Лицензия передана фирме Ниармедик для дальнейшей разработки. Лабораторий осуществлен оригинальный метод синтеза антиаритмического препарата Рефралон (Нифередил) и этот метод успешно внедрен в производство на опытном заводе Всероссийского Государственного Кардиологического Центра.
Лаборатория является автором более 140 научных статей в журналах с высоким импакт фактором.
Сотрудники
СОСТАВ ЛАБОРАТОРИИ
№ | ФИО | Ученая степень, звание | Должность | Место работы | Городской телефон | Внутренний телефон | |
1 | Макаров Вадим Альбертович | д.фарм.н. | зав. лабораторией, г.н.с. | ИНБИ, корп. 1, комн. 342 | (495) 660-34-30 | 195 | makarov@inbi.ras.ru |
2 | Егорова Анна Петровна | к.х.н. | н.с. | ИНБИ, корп.1, комн. 342 | (495) 660-34-30 | 195 | a.egorova@fbras.ru |
3 | Казакова Елена Сергеевна | к.х.н. | н.с. | ИНБИ, корп. 1, комн. 342 | (495) 660-34-30 | 195 | komarik.yes.79@list.ru |
4 | Лепешкин Сергей Юльевич | - | н.с. | ИНБИ, корп. 1, комн. 341 | (495) 660-34-30 | 195 | lepesh.66@mail.ru |
5 | Монахова Наталья Сергеевна | к.х.н. | н.с. | ИНБИ, корп. 1, комн. 341 | (495) 660-34-30 | 195 | namasterova@yandex.ru |
6 | Рябова Ольга Борисовна | к.х.н. | н.с. | ИНБИ, корп. 1, комн. 342 | (495) 660-34-30 | 195 | obr1973@mail.ru |
Разработки
ИННОВАЦИОННЫЕ РАЗРАБОТКИ
№ |
Название оборудования/ коллекции | Место нахождения |
1 | Библиотека образцов оригинальных гетероциклических соединений (> 5000 шт) | ИНБИ, корп.1. комн. 341-342 |
РИД
РЕЗУЛЬТАТЫ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ (патенты, полезные модели, базы данных, ноу-хау и пр.)
№ | Регистрационный номер | Тип | Название | Авторы | Заявитель/ патентообладатель | Дата приоритета | Дата публикации |
1 | 2573977 | Патент на изобретение РФ | 4,6-ди(3,12-диаза-6,9-диазониадиспиро[5.2.5.2]гексадекан-1-ил)-2-метил-5-нитропиримидин тетрахлорид дигидрохлорид гексагидрат для лечения герпетической инфекции, фармацевтическая композиция для местного применения | Макаров В.А., Монахова Н.С., Рябова О.Б. |
ФИЦ Биотехнологии РАН | 30.04.2014 | 27.01.2016 |
2 | 2675240 | Патент на изобретение РФ | Пираноиндолы с противотуберкулезной активностью | Макаров В.А., Лепешкин А.Ю., Монахова Н.С., Салина Е.Г. |
ФИЦ Биотехнологии РАН | 28.04.2018 | 18.12.2018 |
Публикации
1. Lane T, Makarov V, Nelson JAE, Meeker RB, Sanna G, Riabova O, Kazakova E, Monakhova N, Tsedilin A, Urbina F, Jones T, Suchy A, Ekins S. N-Phenyl-1-(phenylsulfonyl)-1H-1,2,4-triazol-3-amine as a New Class of HIV-1 Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor. J Med Chem. 2023; 66(9): 6193-6217. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c02055.
2. Dohme A, Knoblauch M, Egorova A, Makarov V, Bogner E. Broad-spectrum antiviral diazadispiroalkane core molecules block attachment and cell-to-cell spread of herpesviruses. Antiviral Res. 2022; 206: 105402. DOI: 10.1016/j.antiviral.2022.105402.
3. Alimbarova L, Egorova A, Riabova O, Monakhova N, Makarov V. A proof-of-concept study for the efficacy of dispirotripiperazine PDSTP in a rabbit model of herpes simplex epithelial keratitis. Antiviral Res. 2022; 202: 105327. DOI: 10.1016/j.antiviral.2022.105327.
4. Egorova A, Jackson M, Gavrilyuk V, Makarov V. Pipeline of anti-Mycobacterium abscessus small molecules: Repurposable drugs and promising novel chemical entities. Med Res Rev. 2021; 41(4): 2350-2387. DOI: 10.1002/med.21798.
5. Adfeldt R, Schmitz J, Kropff B, Thomas M, Monakhova N, Hölper JE, Klupp BG, Mettenleiter TC, Makarov V, Bogner E. Diazadispiroalkane derivatives are new viral entry inhibitors. Antimicrob Agents Chemother. 2021; 65(4): e02103-20. DOI: 10.1128/AAC.02103-20.
6. Egorova A, Kazakova E, Jahn B, Ekins S, Makarov V, Schmidtke M. Novel pleconaril derivatives: Influence of substituents in the isoxazole and phenyl rings on the antiviral activity against enteroviruses. Eur J Med Chem. 2020; 188: 112007. DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.112007.
7. Lupien A, Foo CS, Savina S, Vocat A, Piton J, Monakhova N, Benjak A, Lamprecht DA, Steyn AJC, Pethe K, Makarov VA, Cole ST. New 2-ethylthio-4-methylaminoquinazoline derivatives inhibiting two subunits of cytochrome bc1 in Mycobacterium tuberculosis. PLoS Pathog. 2020; 16(1): e1008270. DOI: 10.1371/journal.ppat.1008270.
8. Wald J, Pasin M, Richter M, Walther C, Mathai N, Kirchmair J, Makarov VA, Goessweiner-Mohr N, Marlovits TC, Zanella I, Real-Hohn A, Verdaguer N, Blaas D, Schmidtke M. Cryo-EM structure of pleconaril-resistant rhinovirus-B5 complexed to the antiviral OBR-5-340 reveals unexpected binding site. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019; 116(38): 19109-19115. DOI: 10.1073/pnas.1904732116.
9. Puhl AC, Garzino Demo A, Makarov VA, Ekins S. New targets for HIV drug discovery. Drug Discov Today. 2019; 24(5): 1139-1147. DOI: 10.1016/j.drudis.2019.03.013
10. Lupien A, Vocat A, Foo CS, Blattes E, Gillon JY, Makarov V, Cole ST. Optimized background regimen for treatment of active tuberculosis with the next-generation benzothiazinone macozinone (PBTZ169). Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62(11): e00840-18. DOI: 10.1128/AAC.00840-18.
11. Scoffone VC, Chiarelli LR, Makarov V, Brackman G, Israyilova A, Azzalin A, Forneris F, Riabova O, Savina S, Coenye T, Riccardi G, Buroni S. Discovery of new diketopiperazines inhibiting Burkholderia cenocepacia quorum sensing in vitro and in vivo. Sci Rep. 2016; 6: 32487. DOI: 10.1038/srep32487.
12. Smith LJ, Bochkareva A, Rolfe MD, Hunt DM, Kahramanoglou C, Braun Y, Rodgers A, Blockley A, Coade S, Lougheed KEA, Hafneh NA, Glenn SM, Crack JC, Le Brun NE, Saldanha JW, Makarov V, Nobeli I, Arnvig K, Mukamolova GV, Buxton RS, Green J. Cmr is a redox-responsive regulator of DosR that contributes to M. tuberculosis virulence. Nucleic Acids Res. 2017; 45(11): 6600-6612. DOI: 10.1093/nar/gkx406.
13. Braun H, Kirchmair J, Williamson MJ, Makarov VA, Riabova OB, Glen RC, Sauerbrei A, Schmidtke M. Molecular mechanism of a specific capsid binder resistance caused by mutations outside the binding pocket. Antiviral Res. 2015; 123: 138-145. doi: 10.1016/j.antiviral.2015.09.009.
14. Makarov VA, Braun H, Richter M, Riabova OB, Kirchmair J, Kazakova ES, Seidel N, Wutzler P, Schmidtke M. Pyrazolopyrimidines: potent inhibitors targeting the capsid of rhino- and enteroviruses. ChemMedChem. 2015; 10(10): 1629-1634. DOI: 10.1002/cmdc.201500304.
15. Mori G, Chiarelli LR, Esposito M, Makarov V, Bellinzoni M, Hartkoorn RC, Degiacomi G, Boldrin F, Ekins S, de Jesus Lopes Ribeiro AL, Marino LB, Centárová I, Svetlíková Z, Blaško J, Kazakova E, Lepioshkin A, Barilone N, Zanoni G, Porta A, Fondi M, Fani R, Baulard AR, Mikušová K, Alzari PM, Manganelli R, de Carvalho LP, Riccardi G, Cole ST, Pasca MR. Thiophenecarboxamide derivatives activated by EthA kill Mycobacterium tuberculosis by inhibiting the CTP synthetase PyrG. Chem Biol. 2015; 22(7): 917-927. DOI: 10.1016/j.chembiol.2015.05.016.
16. Turapov O, Glenn S, Kana B, Makarov V, Andrew PW, Mukamolova GV. The in vivo environment accelerates generation of resuscitation-promoting factor-dependent mycobacteria. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190(12): 1455-1457. DOI: 10.1164/rccm.201407-1289LE.
17. Makarov V, Lechartier B, Zhang M, Neres J, van der Sar AM, Raadsen SA, Hartkoorn RC, Ryabova OB, Vocat A, Decosterd LA, Widmer N, Buclin T, Bitter W, Andries K, Pojer F, Dyson PJ, Cole ST. Towards a new combination therapy for tuberculosis with next generation benzothiazinones. EMBO Mol Med. 2014; 6(3): 372-383. DOI: 10.1002/emmm.201303575.
18. Trefzer C, Škovierová H, Buroni S, Bobovská A, Nenci S, Molteni E, Pojer F, Pasca MR, Makarov V, Cole ST, Riccardi G, Mikušová K, Johnsson K. Benzothiazinones are suicide inhibitors of mycobacterial decaprenylphosphoryl-β-D-ribofuranose 2′-oxidase DprE1. J Am Chem Soc. 2012; 134(2): 912-915. DOI: 10.1021/ja211042r.
19. Trefzer C, Rengifo-Gonzalez M, Hinner MJ, Schneider P, Makarov V, Cole ST, Johnsson K. Benzothiazinones: prodrugs that covalently modify the decaprenylphosphoryl-β-D-ribose 2′-epimerase DprE1 of Mycobacterium tuberculosis. J Am Chem Soc. 2010; 132(39): 13663-13665. DOI: 10.1021/ja106357w.
20. Pasca MR, Degiacomi G, Ribeiro AL, Zara F, De Mori P, Heym B, Mirrione M, Brerra R, Pagani L, Pucillo L, Troupioti P, Makarov V, Cole ST, Riccardi G. Clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis in four European hospitals are uniformly susceptible to benzothiazinones. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54(4): 1616-1618. DOI: 10.1128/AAC.01676-09.
21. Makarov V, Manina G, Mikusova K, Möllmann U, Ryabova O, Saint-Joanis B, Dhar N, Pasca MR, Buroni S, Lucarelli AP, Milano A, De Rossi E, Belanova M, Bobovska A, Dianiskova P, Kordulakova J, Sala C, Fullam E, Schneider P, McKinney JD, Brodin P, Christophe T, Waddell S, Butcher P, Albrethsen J, Rosenkrands I, Brosch R, Nandi V, Bharath S, Gaonkar S, Shandil RK, Balasubramanian V, Balganesh T, Tyagi S, Grosset J, Riccardi G, Cole ST. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science. 2009; 324(5928): 801-804. DOI: 10.1126/science.1171583.
22. Schmidtke M, Wutzler P, Zieger R, Riabova OB, Makarov VA. New pleconaril and [(biphenyloxy)propyl]isoxazole derivatives with substitutions in the central ring exhibit antiviral activity against pleconaril-resistant coxsackievirus B3. Antiviral Res. 2009; 81(1): 56-63. DOI: 10.1016/j.antiviral.2008.09.002.
Международные проекты
№ | Фонд/ программа | Наименование проекта на английском языке | Наименование проекта на русском языке | Период проведения работ | Страны-участницы |
1 | Netherlands Antibiotic Development Platform (NADP) | Bringing mycobacterial secretion inhibitors to maturation | Доведение ингибиторов секреции микобактерий до зрелости | 2021-настоящее время | Нидерланды |
2 | Italian Cystic Fibrosis Research Foundation | New weapons against Mycobacterium abscessus and other nontuberculous mycobacteria | Новые средства против Mycobacterium abscessus и других нетуберкулезных микобактерий | 2019-2023 | Италия |
3 | Российский фонд фундаментальных исследований (РФФИ) | Multidisciplinary platform based on artificial intelligence for accelerating drug discovery and repurposing for COVID-19 | Мультидисциплинарная платформа на основе искусственного интеллекта для ускорения создания новых лекарств и переназначения существующих для лечения COVID-19 | 2021-2022 | Бразилия, Южно-Африканская Республика (ЮАР) |
4 | Российский фонд фундаментальных исследований (РФФИ)-NIH | New generation of non-nucleoside RT HIV inhibitors avoiding HIV-associated neurocognitive disorders | Новое поколение ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, препятствующих развитию ВИЧ-сопутствующих нервно когнитивных заболеваний | 2017-2020 | США |
5 | Минобрнауки России | Design, Synthesis and Mode of Action Study of new original heterocyclic compounds with activity on latent tuberculosis infection | Дизайн, синтез и исследование механизма действия новых оригинальных гетероциклических соединений, обладающих активностью в отношении нереплицирующихся форм туберкулеза | 2016-2018 | Словакия |
6 | Cystic Fibrosis Foundation (USA) | New inhalable compounds against the CF pathogen Burkholderia cenocepacia | Новые ингаляционные соединения для лечения инфекции Burkholderia cepacia, часто встречающейся у людей с муковисцидозаом | 2016-2018 | Италия |
7 | The 7th Research Framework Programme, ЕС | More Medicines for Tuberculosis (MM4TB), http://www.mm4tb.org | Больше лекарств для туберкулеза | 2011-2016 | Франция, Швейцария, Италия, Великобритания, Германия, Дания, Индия, Испания |
8 | The 6th Research Framework Programme, ЕС | New Medicines for Tuberculosis (NM4TB), http://www.mm4tb.org | Новые лекарства для туберкулеза | 2006-2010 | Франция, Швейцария, Италия, Великобритания, Германия, Дания, Индия |
Диссертации
№ | Диссертант | Диссертация | Тема работы | Научный руководитель/ консультант |
Год защиты |
1 | Макаров В.А. | докторская | Синтез и биологическая активность производных 4-нитропиразола и 5-нитропиримидина | 2003 | |
2 | Рябова С.Ю. | кандидатская | Новые пути трансформации нитропроизводных бензола, пиридина и пиримидина | Макаров В.А. | 2006 |
3 | Казакова Е.С. | кандидатская | Синтез производных пиразоло3-4-b-пиридина и их использование в построении три- и тетрагетероциклических систем | Макаров В.А. | 2008 |
4 | Монахова Н.С. | кандидатская | Нитрил циано[d-(3-ацетоиндолил-2)]акриловой кислоты в синтезе конденсированных гетероциклов | Рябова С.Ю. | 2012 |
5 | Егорова А.П. | кандидатская | Синтез и исследование производных изоксазол-5-илпропоксифенил-1,2,4-оксадиазола, обладающих противовирусной активностью | Макаров В.А. | 2020 |
Услуги
1. Направленный дизайн и синтез низкомолекулярных соединений оригинального строения, обладающих специфической фармакологической и химиотерапевтической активностью
2. Исследование фармакокинетики и фармакодинамики ксенобиотиков в микроорганизмах и животных
3. Оптимизация методов синтеза препаратов-дженериков
4. Синтез примесей и метаболитов лекарственных препаратов, получение внутренних стандартов, меченных стабильными изотопами
Награды
№ | Сотрудники | Вид премии/ награды | Наименование премии/ награды | Год присуждения |
1 | Макаров В.А. | Государственная премия ФРГ за научные достижения 2009 года | За разработку нового поколения противотуберкулезных соединений | 2010 |
2 | Егорова А.П. | X конкурс молодых ученых в рамках международной выставки «Химия-2016» | Первая премия за лучший научный проект | 2016 |
3 | Макаров В.А. | Медаль Министерства высшего образования и науки Российской Федерации | За вклад в реализацию государственной политики в области научно-технического развития | 2020 |