Ключевые слова
органическая химия, синтез гетероциклических соединений, противомикробные агенты, противовирусные агенты, ЦНС, синтез и исследование метаболитов, лекарственные вещества, доклинические исследования

Направления исследований

• Дизайн, синтез и исследование новых противовирусных агентов
• Дизайн, синтез и исследование новых противомикробных агентов
• Дизайн, синтез и исследование новых соединений регулирующих деятельность ЦНС
• Исследование метаболизма ксенобиотиков, выделение и синтез метаболитов.

Основные методы исследований
Лаборатория проводит полный цикл исследование новых гетероциклических соединений от дизайна, синтеза, до исследования и превращений в организме животных. Лаборатория обладает уникальной коллекцией из более чем 5000 оригинальных биологически активных соединений, которые исследуются на различных in vitro и in vivo моделях.

Методы фундаментальных исследований:

• Органический синтез
• Межфазный катализ
• Синтез при высоком давлении
• Выделеие метаболитов из биологических жидкостей.
• Идентификация строения вещества комплексом физико-химических методов исследования

ОСНОВНЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ

Лаборатория имеет большой опыт в дизайне, синтезе и разработке новых оригинальных соединений с биологической активностью. Эти работы проводились как согласно требованиям Российских регулирующих органов, так и согласно правилам EMA.

Наиболее значимые достижения лаборатории это разработка и синтез соединения INDOPY-1 – первого в мире не нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ; оригинального противогрибкового препарата «Зерокан», обладающий оригинальным механизмом действия и предназначенного для лечения топических грибковых инфекций вызванных как дрожжевыми, так и не мицелиальными грибами и дерматофитами.

В лаборатории было создано самое активное на сегодняшний день противотуберкулезное соединение PBTZ169, которое находится в настоящее время на второй стадии клинических испытаний под названием Макозинон под патронажем ВОЗ.. Эта работа была выполнена  в сотрудничестве с Prof. Cole (Global Health Institute, Lausanne) Так же в лаборатории совместно с институтом вирусологии и противовирусной терапии было обнаружено соединение OBR-5-340 обладающее высокой активностью в отношении риновирусных инфекций.

В настоящее время в лаборатории ведутся работы по дизайну и созданию следующего поколения соединений «от ОРВИ». В результате участия лаборатории в ФЦП Фарма2020 был создан препарат PDSTP и проведен полный цикл его доклинических исследований для лечения ряда вирусных заболеваний и прежде всего вызванных вирусом герпеса, на основе ингибирования процесса взаимодействия вирусной частицы с клеткой хозяина. Лицензия передана фирме Ниармедик для дальнейшей разработки. Лабораторий осуществлен оригинальный метод синтеза антиаритмического препарата Рефралон (Нифередил) и этот метод успешно внедрен в производство на опытном заводе Всероссийского Государственного Кардиологического Центра.

Лаборатория является автором более 140 научных статей в журналах с высоким импакт фактором.

СОСТАВ ЛАБОРАТОРИИ

ИННОВАЦИОННЫЕ РАЗРАБОТКИ

РЕЗУЛЬТАТЫ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ (патенты, полезные модели, базы данных, ноу-хау и пр.)

1. Lane T, Makarov V, Nelson JAE, Meeker RB, Sanna G, Riabova O, Kazakova E, Monakhova N, Tsedilin A, Urbina F, Jones T, Suchy A, Ekins S. N-Phenyl-1-(phenylsulfonyl)-1H-1,2,4-triazol-3-amine as a New Class of HIV-1 Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor. J Med Chem. 2023; 66(9): 6193-6217. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c02055.

2. Dohme A, Knoblauch M, Egorova A, Makarov V, Bogner E. Broad-spectrum antiviral diazadispiroalkane core molecules block attachment and cell-to-cell spread of herpesviruses. Antiviral Res. 2022; 206: 105402. DOI: 10.1016/j.antiviral.2022.105402.

3. Alimbarova L, Egorova A, Riabova O, Monakhova N, Makarov V. A proof-of-concept study for the efficacy of dispirotripiperazine PDSTP in a rabbit model of herpes simplex epithelial keratitis. Antiviral Res. 2022; 202: 105327. DOI: 10.1016/j.antiviral.2022.105327.

4. Egorova A, Jackson M, Gavrilyuk V, Makarov V. Pipeline of anti-Mycobacterium abscessus small molecules: Repurposable drugs and promising novel chemical entities. Med Res Rev. 2021; 41(4): 2350-2387. DOI: 10.1002/med.21798.

5. Adfeldt R, Schmitz J, Kropff B, Thomas M, Monakhova N, Hölper JE, Klupp BG, Mettenleiter TC, Makarov V, Bogner E. Diazadispiroalkane derivatives are new viral entry inhibitors. Antimicrob Agents Chemother. 2021; 65(4): e02103-20. DOI: 10.1128/AAC.02103-20.

6. Egorova A, Kazakova E, Jahn B, Ekins S, Makarov V, Schmidtke M. Novel pleconaril derivatives: Influence of substituents in the isoxazole and phenyl rings on the antiviral activity against enteroviruses. Eur J Med Chem. 2020; 188: 112007. DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.112007.

7. Lupien A, Foo CS, Savina S, Vocat A, Piton J, Monakhova N, Benjak A, Lamprecht DA, Steyn AJC, Pethe K, Makarov VA, Cole ST. New 2-ethylthio-4-methylaminoquinazoline derivatives inhibiting two subunits of cytochrome bc1 in Mycobacterium tuberculosis. PLoS Pathog. 2020; 16(1): e1008270. DOI: 10.1371/journal.ppat.1008270.

8. Wald J, Pasin M, Richter M, Walther C, Mathai N, Kirchmair J, Makarov VA, Goessweiner-Mohr N, Marlovits TC, Zanella I, Real-Hohn A, Verdaguer N, Blaas D, Schmidtke M. Cryo-EM structure of pleconaril-resistant rhinovirus-B5 complexed to the antiviral OBR-5-340 reveals unexpected binding site. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019; 116(38): 19109-19115. DOI: 10.1073/pnas.1904732116.

9. Puhl AC, Garzino Demo A, Makarov VA, Ekins S. New targets for HIV drug discovery. Drug Discov Today. 2019; 24(5): 1139-1147. DOI: 10.1016/j.drudis.2019.03.013

10. Lupien A, Vocat A, Foo CS, Blattes E, Gillon JY, Makarov V, Cole ST. Optimized background regimen for treatment of active tuberculosis with the next-generation benzothiazinone macozinone (PBTZ169). Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62(11): e00840-18. DOI: 10.1128/AAC.00840-18.

11. Scoffone VC, Chiarelli LR, Makarov V, Brackman G, Israyilova A, Azzalin A, Forneris F, Riabova O, Savina S, Coenye T, Riccardi G, Buroni S. Discovery of new diketopiperazines inhibiting Burkholderia cenocepacia quorum sensing in vitro and in vivo. Sci Rep. 2016; 6: 32487. DOI: 10.1038/srep32487.

12. Smith LJ, Bochkareva A, Rolfe MD, Hunt DM, Kahramanoglou C, Braun Y, Rodgers A, Blockley A, Coade S, Lougheed KEA, Hafneh NA, Glenn SM, Crack JC, Le Brun NE, Saldanha JW, Makarov V, Nobeli I, Arnvig K, Mukamolova GV, Buxton RS, Green J. Cmr is a redox-responsive regulator of DosR that contributes to M. tuberculosis virulence. Nucleic Acids Res. 2017; 45(11): 6600-6612. DOI: 10.1093/nar/gkx406.

13. Braun H, Kirchmair J, Williamson MJ, Makarov VA, Riabova OB, Glen RC, Sauerbrei A, Schmidtke M. Molecular mechanism of a specific capsid binder resistance caused by mutations outside the binding pocket. Antiviral Res. 2015; 123: 138-145. doi: 10.1016/j.antiviral.2015.09.009.

14. Makarov VA, Braun H, Richter M, Riabova OB, Kirchmair J, Kazakova ES, Seidel N, Wutzler P, Schmidtke M. Pyrazolopyrimidines: potent inhibitors targeting the capsid of rhino- and enteroviruses. ChemMedChem. 2015; 10(10): 1629-1634. DOI: 10.1002/cmdc.201500304.

15. Mori G, Chiarelli LR, Esposito M, Makarov V, Bellinzoni M, Hartkoorn RC, Degiacomi G, Boldrin F, Ekins S, de Jesus Lopes Ribeiro AL, Marino LB, Centárová I, Svetlíková Z, Blaško J, Kazakova E, Lepioshkin A, Barilone N, Zanoni G, Porta A, Fondi M, Fani R, Baulard AR, Mikušová K, Alzari PM, Manganelli R, de Carvalho LP, Riccardi G, Cole ST, Pasca MR. Thiophenecarboxamide derivatives activated by EthA kill Mycobacterium tuberculosis by inhibiting the CTP synthetase PyrG. Chem Biol. 2015; 22(7): 917-927. DOI: 10.1016/j.chembiol.2015.05.016.

16. Turapov O, Glenn S, Kana B, Makarov V, Andrew PW, Mukamolova GV. The in vivo environment accelerates generation of resuscitation-promoting factor-dependent mycobacteria. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190(12): 1455-1457. DOI: 10.1164/rccm.201407-1289LE.

17. Makarov V, Lechartier B, Zhang M, Neres J, van der Sar AM, Raadsen SA, Hartkoorn RC, Ryabova OB, Vocat A, Decosterd LA, Widmer N, Buclin T, Bitter W, Andries K, Pojer F, Dyson PJ, Cole ST. Towards a new combination therapy for tuberculosis with next generation benzothiazinones. EMBO Mol Med. 2014; 6(3): 372-383. DOI: 10.1002/emmm.201303575.

18. Trefzer C, Škovierová H, Buroni S, Bobovská A, Nenci S, Molteni E, Pojer F, Pasca MR, Makarov V, Cole ST, Riccardi G, Mikušová K, Johnsson K. Benzothiazinones are suicide inhibitors of mycobacterial decaprenylphosphoryl-β-D-ribofuranose 2′-oxidase DprE1. J Am Chem Soc. 2012; 134(2): 912-915. DOI: 10.1021/ja211042r.

19. Trefzer C, Rengifo-Gonzalez M, Hinner MJ, Schneider P, Makarov V, Cole ST, Johnsson K. Benzothiazinones: prodrugs that covalently modify the decaprenylphosphoryl-β-D-ribose 2′-epimerase DprE1 of Mycobacterium tuberculosis. J Am Chem Soc. 2010; 132(39): 13663-13665. DOI: 10.1021/ja106357w.

20. Pasca MR, Degiacomi G, Ribeiro AL, Zara F, De Mori P, Heym B, Mirrione M, Brerra R, Pagani L, Pucillo L, Troupioti P, Makarov V, Cole ST, Riccardi G. Clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis in four European hospitals are uniformly susceptible to benzothiazinones. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54(4): 1616-1618. DOI: 10.1128/AAC.01676-09.

21. Makarov V, Manina G, Mikusova K, Möllmann U, Ryabova O, Saint-Joanis B, Dhar N, Pasca MR, Buroni S, Lucarelli AP, Milano A, De Rossi E, Belanova M, Bobovska A, Dianiskova P, Kordulakova J, Sala C, Fullam E, Schneider P, McKinney JD, Brodin P, Christophe T, Waddell S, Butcher P, Albrethsen J, Rosenkrands I, Brosch R, Nandi V, Bharath S, Gaonkar S, Shandil RK, Balasubramanian V, Balganesh T, Tyagi S, Grosset J, Riccardi G, Cole ST. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science. 2009; 324(5928): 801-804. DOI: 10.1126/science.1171583.

22. Schmidtke M, Wutzler P, Zieger R, Riabova OB, Makarov VA. New pleconaril and [(biphenyloxy)propyl]isoxazole derivatives with substitutions in the central ring exhibit antiviral activity against pleconaril-resistant coxsackievirus B3. Antiviral Res. 2009; 81(1): 56-63. DOI: 10.1016/j.antiviral.2008.09.002.