Антибиотики долго казались универсальным оружием против бактериальных инфекций, но бактерии учатся им сопротивляться. Бактериофаги способны заражать и уничтожать даже устойчивые к антибиотикам штаммы, однако превратить их в привычную «таблетку от инфекции» не получится: фаги живые, изменчивые и слишком специфичные инструменты. В лаборатории вирусов микроорганизмов ФИЦ Биотехнологии РАН изучают, как фаги обходят бактериальные защиты, ищут новые вирусы для индивидуальных случаев и пытаются понять, как перенести фундаментальное знание в клиническую практику. Руководитель лаборатории Андрей Летаров в интервью объединённой редакции проектов «Индикатор» и InScience.News объясняет, почему фаговая терапия нужна уже сейчас, что тормозит её развитие во всём мире и зачем будущему вирусологу нужны не только секвенатор и компьютер, но и полевая практика.
– Самое известное практическое применение фагов – фаговая терапия. Можно ли сказать, что она станет альтернативой антибиотикам?
— Я бы не называл её альтернативой. Скорее, это необходимое дополнение и в некотором смысле «заплатка» там, где антибиотики перестают работать. В силу своей природы фаги крайне неудобны как антибактериальные средства: они очень специфичны, бактерии могут вырабатывать к ним устойчивость, а подбор подходящего фага требует времени и анализа конкретного возбудителя.
Но фаговая терапия работает уже сейчас, и двигаться в этом направлении необходимо. Люди действительно страдают и умирают от инфекций, устойчивых к антибиотикам. Фагам, грубо говоря, всё равно, чувствительна бактерия к антибиотику или нет: они используют совсем другой механизм атаки. Поэтому в отдельных случаях фаги могут дать шанс там, где обычные препараты уже бессильны.
Исторически это первое и самое известное применение фагов. Один из двух со-открывателей вирусов бактертий и автор термина «бактериофаг» Феликс д’Эрелль считал, что они – естественная причина выздоровления при бактериальных инфекциях. Его теория, была скорее неверна, и уж точно сильно преувеличина, но он увлёкся идеей воспроизвести это искусственно и даже придумал термин «контагиозное выздоровление». По сути, он заложил основы фаговой терапии в форме, довольно близкой к современной.
На Западе к 1930-м годам интерес к ней почти исчез: антибиотики оказались проще в производстве и применении. Фаговая терапия удержалась в Восточной Европе и СССР, но и там после войны оказалась на периферии. Сами фаги в это время стали важнейшими модельными объектами для молекулярной генетики, а затем для молекулярной биологии. С 1980-х исследования бактериофагов замедлились так как от фаговой терапии отказались, а для исследований механизмов работы клеток и их молекул были выработаны более прямые методы и подходы. Новый интерес идее фаговой терапии пришёл в конце XX века вместе с ростом антибиотикорезистентности. Одновременно появились работы, показавшие глобальное экологическое значение вирусов бактерий сначала в океане, а затем и в биосфере в целом.
 Андрей Летаров в рабочем кабинете, 2026 |
 Андрей Летаров с сотрудниками лаборатории, 2026 |
– Почему же фаги вряд ли когда-нибудь станут столь же удобными, как антибиотики?
– Я не вижу способа сделать их настолько же простыми в применении. Антибиотик — это химическая молекула, которую можно стандартизированно производить, проверять, назначать и дозировать. Бактериофаг – биологический объект, который должен найти конкретную бактерию, распознать её, размножиться в ней. Бактерии, в свою очередь, способны приспосабливаться и к фагам.
Но у фаговой терапии есть принципиальное преимущество. Оно заключается не в каждом отдельном фаге, а в огромной биосферной системе фагов. Бактерия может научиться защищаться от конкретного вируса, но обычно можно найти другой фаг или другой путь атаки. Классическая фаговая терапия именно так и работает: в природе находят вирус, который подходит против конкретного бактериального штамма, и используют его.
Перспективны и более сложные подходы – например, направленно менять удачные фаги, чтобы они заражали другие бактерии. Это популярная идея во всём мире. Но даже если создать такую технологию, возникает следующий вопрос: как легально и быстро превратить её в помощь пациенту?
– В этом и состоит главное препятствие?
– Да. Биологическая основа фаговой терапии плохо совместима с тем, как устроена регуляция лекарственных средств. Если для каждого нового фагового изолята нужно проводить полный цикл доклинических и клинических исследований, стоимость и длительность такой терапии становятся сопоставимыми с разработкой нового лекарства. А смысл фагов как раз в том, чтобы быстро находить и применять адаптируемые решения.
Проблема существует не только в России. В мире есть отдельные программы, исследовательские проекты, схемы применения по особым показаниям, иногда послабления в регуляторике. Но рутинной, масштабной медицинской практики фаговой терапии, открытой для постоянных научных инноваций, в сущности, нет нигде.
В России фагами занимаются очень немногие научные группы. Есть предприятия, которые исторически производят фаговые препараты, есть частные компании, пытающиеся развивать более научно обоснованные подходы. Мы сотрудничаем с одной отечественной компанией, в частности помогаем выделять бактериофаги против штаммов, для которых их по каким-то причинам особенно трудно «поймать». Но такие задачи пока чаще существуют в исследовательском или благотворительном формате, а не как нормальный работающий рынок.
– То есть фундаментальные знания об устройстве фагов пока гораздо быстрее развиваются, чем практическое применение?
– В каком-то смысле да. Фаговая биология – образцово-показательная область вирусологии: в ней можно выстроить цепочку от субмолекулярного уровня до биосферного. Мы можем исследовать структуру отдельных белков и работу вирусной частицы, затем — взаимодействие фага с клеткой, а дальше – последствия для сообщества микробов и экосистемы.
Но переводить эти знания в практику трудно. Можно разработать очень интересное решение, например платформу для перенаправления фагов на другие бактериальные штаммы, провести исследование в клинике. Но дальше пока неясно, как сделать из этого воспроизводимый и законно доступный продукт.
 После лекции. МГМУ им. И.М. Сеченова, 2024 |
 Студенты кафедры вирусологии на практике на Беломорскойбиологической станции МГУ, 2026 |
– А чем занимается ваша лаборатория, кроме задач, прямо связанных с фаговой терапией?
– Один из больших проектов мы развиваем примерно с 2014 года. Он посвящён структурам на поверхности бактерий, которые можно грубо представить как полисахаридную «шерсть». Этот слой мешает крупным объектам, в том числе бактериофагам, добраться до клеточной поверхности. Мы изучаем, как фаги обходят такую защиту. На примере фагов кишечной палочки и разных штаммов бактерий у нас уже сложился целый цикл работ.
Есть совместный проект с Санкт-Петербургским государственным университетом: мы изучаем вирусоподобные частицы, связанные с морскими мшанками. Есть красивый студенческий проект о синегнойной палочке. На её культурах иногда возникают пятна, похожие на зоны, которые могли бы оставлять бактериофаги. Но за этим явлением стоит более сложная история взаимодействий внутри бактериальной культуры, и мы пытаемся в ней разобраться. Мы с также исследуем морские бактериофаги, в том числе с Белого моря. Шесть лет назад мы с тремя коллегами, Марией Летаровой, Александром Кузнецовым и Павлом Ивановым создали полевую фаговую практику на Беломорской биостанции МГУ для кафедры вирусологии. Это позволяет продемонстрировать ребятам, что вирусы, которые мы изучаем, берутся не из холодильника, а могут быть реально, своими руками получены из природной среды. Там же на ББС мы и наши студенты проводим и собственные исследования, некоторые из которых уже близки к публикации.
Для нас важны и прикладные задачи – например, поиск фагов для индивидуальной терапии против трудно уязвимых штаммов. Но в целом лаборатория занимается прежде всего полевой молекулярной вирусологией: мы хотим понимать, как устроены фаги, как они эволюционируют, как взаимодействуют с хозяевами и что это меняет в реальных микробных сообществах.
– Какие направления в науке о фагах сегодня особенно быстро развиваются?
– Главный драйвер – фаговая терапия. Но не менее важны экология и микробиомы. Мы всё лучше понимаем, что фаги влияют на состав и функции микробных сообществ – от почв и водоёмов до кишечника человека.
Есть и мощная технологическая линия: разные части фагов используют как инструменты. Очень большой арсенал генно-инженерных средств имеет фаговое происхождение. Отдельная быстрорастущая область — системы защиты бактерий от фагов. Самый знаменитый пример – CRISPR-Cas: Нобелевская премия по химии 2020 года выросла из изучения того, как бактерии противостоят вирусам.
Поэтому фаги интересны сразу на многих уровнях. Можно разбирать устройство белковой «защёлки» в хвосте вируса, можно изучать его роль в экосистеме, можно искать путь к новой терапии. Не всегда удаётся провести одну непрерывную линию от атома до биосферы, но отдельные её отрезки вполне можно увидеть.
– Много ли молодых исследователей выбирают такую тематику?
– Я не вполне понимаю, чем именно мы их привлекаем: они просто приходят и говорят, что хотят заниматься фагами. Я больше десяти лет читаю курс, и студенты приходят не только из МГУ, но и из других университетов. К коллегам приходят даже школьники.
Конечно, для этого нужно многое делать: преподавать, рассказывать, давать людям настоящие задачи, а не механическую работу. Мы уже шестой год подряд возим студентов на практику на Беломорскую биологическую станцию МГУ. Вирусологу полезно видеть не только пробирку и экран компьютера, но и реальные природные сообщества, в которых фаги живут и действуют.
Фаговая биология хороша именно тем, что в ней есть всё: красивая фундаментальная наука, сложная молекулярная механика, полевые работы, большие данные, медицина и инженерия. А ещё в ней по-прежнему много вопросов, на которые никто не знает ответа. Для молодого исследователя это, пожалуй, самое важное.