Как белки узнают друг друга, собираются в гигантские комплексы и превращаются в мишени для лекарств — на эти вопросы в ФИЦ Биотехнологии РАН ищут ответы в лаборатории белок‑белковых взаимодействий. Ее руководитель Николай Случанко в интервью объединенной редакции проектов «Индикатор» и InScience.News рассказал, какие научные головоломки решает его лаборатория, как расшифровка пространственных структур помогает узнать тайну зеленой окраски кузнечика и что привлекает молодежь в научных задачах, где ответ не известен никому.
— Николай Николаевич, когда и как появилась лаборатория белок‑белковых взаимодействий в ФИЦ Биотехнологии РАН? С какой идеей она создавалась и как менялись ее задачи и место в структуре центра за это время?
— С 2011 года, незадолго до защиты своей кандидатской диссертации в МГУ (под руководством член-кор. РАН профессора Николая Борисовича Гусева), я стал работать в лаборатории профессора Дмитрия Ивановича Левицкого (которая тогда называлась Лаборатория молекулярной организации биологических структур), помогая наладить молекулярно-биологическую «кухню». В то время я продолжал исследование белков 14-3-3 человека — универсальных регуляторных белков-адаптеров, которые связываются с сотнями своих белков-партнеров, управляя их активностью, клеточным циклом, апоптозом и передачей сигналов и которым была посвящена большая часть моей кандидатской. Так продолжалось до 2017 года, когда было решено образовать отдельную группу при поддержке гранта для новых групп программы «Молекулярная и клеточная биология» Президиума РАН.
В группе на момент основания было всего три сотрудника, включая Кристину Тугаеву (теперь Перфилову) и Юрия Слонимского, которые защитили свои диссертации и работают со мной до сих пор. На момент основания группы я испытывал наибольший научный интерес к проблеме взаимодействия белков и тому, как меняется их пространственная структура при взаимодействии. Образование комплексов белков лежит в основе подавляющего большинства процессов внутри клетки (и при контактировании клеток), позволяет передавать сигналы, поддерживать архитектуру клеток и пр.
Со временем группа разрослась, стала вовлечена в большой круг проектов, так или иначе связанных с определением пространственной структуры белков и их комплексов, а также исследованием взаимосвязи структуры и функции белков. В 2024 году группа стала лабораторией, а сделанные за годы открытия вывели ее на международный уровень. С 2021 года группа, а ныне лаборатория, участвует в реализации крупных проектов, таких как, например, проект в рамках Федеральной научно-технической программы развития синхротронных и нейтронных исследований и исследовательской инфраструктуры, а также грант РНФ по программе поддержки лабораторий мирового уровня.
 |
 |
| Николай Случанко с руководителем Н.Б. Гусевым, 2011 | Николай Случанко, 2010 |
— Для наших читателей белок‑белковые взаимодействия — это что-то очень абстрактное. Если объяснять простыми словами, чем вы занимаетесь: вы изучаете, как белки «узнают» друг друга, как они собираются в комплексы, которые управляют жизнью клетки, или как ломаются эти контакты при болезни?
— Совершенно верно. Как правило, мы работаем с высокоочищенными белками и комплексами, которые они формируют, исследуем их параметры, свойства и структуру — вплоть до атомарного разрешения. В исследованиях используются рекомбинантные белки или белки, выделенные из природных источников. У каждого из этих типов объектов есть свои преимущества и недостатки, грамотное использование которых дает максимальную информацию об их свойствах. Поскольку интересные научные головоломки на уровне взаимодействия молекул белков друг с другом встречаются в разных типах клеток и разных организмах и в контексте разных клеточных событий, проекты нашей лаборатории отличаются своей широтой — от молекулярного механизма улавливания света и фотозащиты цианобактерий до химических модификаций (в частности, фосфорилирования) белков, которое контролирует большой спектр разных процессов в клетках животных и человека. В последнем случае наиболее актуальной является задача, связанная с выявлением эффектов мутаций или каких-то «поломок» в способности белков узнавать друг друга и образовывать комплексы, а их пространственная структура дает представление о том, как можно повлиять на ход того или иного процесса, зависящего от исследуемого комплекса, с помощью малых молекул или других терапевтических подходов.
Проекты, которые для лаборатории являются достаточно «молодыми», связаны с изучением структурных основ взаимодействия антигенов бактерий и вирусов с нейтрализующими антителами, и эти работы ведутся в сотрудничестве с лабораторией иммунобиотехнологии НИЦЭМ Гамалеи и лабораторией инженерной энзимологии ФИЦ Биотехнологии РАН.
Еще один «молодой» проект лаборатории посвящен исследованию белков, связывающих и транспортирующих молекулы каротиноидов, а также цветных белков, выполняющих роль пигментов, определяющих окраску насекомых и других членистоногих.
Почти в каждой научной работе кульминацией является расшифровка пространственной структуры белков и комплексов, что позволяет ответить на массу вопросов, на которые другие методы попросту не могут ответить.
— Расскажите о наиболее ярких и значимых, по Вашему мнению, исследованиях, которые проводились или, может быть, сейчас проводятся в вашей лаборатории?
— На ум приходят две последние работы, в одной из которых мы расшифровали структуру одной из самых больших по размеру антенн цианобактерий, которые называются фикобилисомами, из древнейшей цианобактерии рода глеобактер (эта структура вдвое превышает размер человеческой рибосомы), а также разгадали вековую тайну зеленой окраски кузнечика и некоторых других насекомых. Оказалось, что за нее отвечает уникальный зеленый белок, в состав которого в правильно подобранной пропорции входят желтый и синий пигменты, вместе обеспечивающие насыщенный зеленый цвет, позволяющий кузнечикам слиться с листвой и замаскироваться от хищников. Поскольку синим пигментом оказались производные желчных пигментов билинов, а желтым — ксантофиллы, зеленый белок кузнечика был назван дибилиноксантинином.
В настоящее время мы изучаем, насколько широко разные группы зеленых членистоногих используют механизмы окрашивания тела, основанные на выработке и накоплении дибилиноксантининов. К большому удивлению, многие насекомые такие белки не содержат, однако они обнаруживаются в зеленых пауках, что являет собой поразительный пример конвергентной эволюции — когда задача маскировки в листве решалась разными группами членистоногих по-разному.
— Был ли у лаборатории свой «момент перелома» — проект, результат или совместная работа, после которого стало понятно, что вы становитесь опорной точкой по изучению белок‑белковых комплексов?
— Хороший вопрос. В популярности лаборатории большую роль сыграло сочетание методов, которые мы используем на повседневной основе — от молекулярного клонирования и генной инженерии до биохимического разделения белков, определения параметров их взаимодействий, а также методов структурной биологии, позволяющих расшифровывать сложные пространственные структуры. В сотрудничестве с другими лабораториями в нашей стране и за рубежом члены лаборатории являются авторами первых структур, полученных для широкого спектра белковых объектов, причем с помощью всех основных методов экспериментальной структурной биологии — не только кристаллографии, но и криоэлектронной микроскопии и ядерно-магнитного резонанса.
И все же хотелось бы особо отметить приобретение в ФИЦ в 2020 году уникального прибора — многоуглового детектора светорассеяния, который в сочетании с разделением частиц по размеру на гель-фильтрационных колонках (метод SEC-MALS) позволяет определять абсолютную массу частиц, а значит, их размер и олигомерное состояние, а также стехиометрию (в случае комплексов). Таких установок не так много в нашей стране, поэтому методическая оснащенность лаборатории все больше стала привлекать исследователей из других организаций.
Недавно наметилась и другая важная веха — стало возможно не только исследовать природные белки, но и создавать новые — с заданным функционалом и свойствами, которые отвечали бы конкретным научным или практическим задачам и даже вызовам. К сожалению, этот тренд всецело определяют западные лаборатории и в нашей стране необходимо наверстывать образовавшийся разрыв. С 2024 года, фактически с момента вручения Нобелевской премии по химии за подходы к предсказанию структуры белка и дизайну белков коллективу зарубежных ученых, наша лаборатория также оказалась вовлечена в применение технологий генерации природоподобных белков с помощью нейросетевых алгоритмов и планирует дальше развивать это направление, у которого имеются колоссальные перспективы во многих областях биотехнологии и биомедицины.
— Приходится ли вам балансировать между фундаментальной структурной биологией и проектами, где партнеры ждут конкретных практических результатов?
— Мы сфокусированы на фундаментальной науке, где непосредственно проходит граница известного и неизвестного — это наиболее сложное и интересное испытание для ума и наибольший восторг при решении. Тем не менее там, где наши методы позволяют, мы с удовольствием помогаем коллегам из других лабораторий и организаций решать задачи, имеющие более-менее конкретные выходы в практику. Например, проекты, которые ведутся с Центром Гамалеи, направлены на создание вакцин и новых препаратов нейтрализующих терапевтических антител, а также работы, в которых мы помогаем входящей в наш ФИЦ лаборатории биомедицинской химии Вадима Альбертовича Макарова, нацеленные на подбор и валидацию органических соединений, корректирующих работу ферментов-мишеней для терапии нескольких заболеваний. Примечательно, что некоторые из этих задач могут быть решены с помощью генерации белков с заданным функционалом. Что может быть более практичным?
— Как сложился Ваш личный путь в эту область: из какой науки вы пришли — биохимия, структурная биология, биофизика? Есть ли что-то, что восхищает Вас в вашей работе?
— По образованию и специальности обеих своих диссертаций я — биохимик, однако сфера моих компетенций постепенно стала выходить за рамки чистой биохимии. Теперь я идентифицирую себя как раз как специалиста в области биохимии, структурной биологии и биофизики. Я думаю, я был рожден для того, чтобы стать ученым, и безусловно рад, что мне выпала такая судьба, поскольку получаю истинное удовольствие от процесса решения сложных научных головоломок и испытываю почти детский восторг, когда, наконец, удается найти ответы.
 |
 |
|
Николай Случанко на защите докторской диссертации, слева с микрофоном – Николай Борисович Гусев, 2021 |
Лаборатория белок‑белковых взаимодействий, 2022 |
— Если заглянуть на 10–15 лет вперед, какой Вы видите лабораторию: вокруг каких типов белковых комплексов и каких методов она будет построена?
— Хотелось бы надеяться, что в нашей стране молодежь будет и дальше получать поддержку государства, необходимую для ведения научной работы на достойном уровне, с которым считались бы другие лаборатории в мире. Разнообразие текущих проектов лаборатории очень напоминает дерево — какие-то ветви сравнительно молодые и пока не окрепшие, а другие — стволовые и уходят к корням. Несколько молодых сотрудников, которые защитились или вот-вот защитят свои диссертации, практически самостоятельно ведут свои проекты, некогда бывшие неуверенными гипотезами или возникшие в результате уточнения какого-то весьма частного научного вопроса. Я надеюсь, что это древо и дальше продолжит разрастаться, добавляя к имеющимся новые интересные проекты, участие в которых позволяет получать уникальный новый опыт и расширять научный кругозор.
Важно, что лаборатория объединяет людей с похожими научными интересами и строгим научным подходом к решаемым проблемам, которые ставятся важнее грантов и прочих околонаучных аспектов. Это определяет научную идентичность лаборатории и должно сохраниться в дальнейшем с ее расширением. Все больше проектов и научных интересов связано с исследованием неизвестных новых белков из природных объектов с одной стороны, а также с получением новых «дизайнерских» белков с другой стороны. Можно предположить, что два этих тренда сохранятся и укрепятся в будущем.
 |
 |
| Лаборатория белок-белковых взаимодействий, 2025 | Сотрудники лаборатории на юбилее ФИЦ Биотехнологии РАН, 2025 |
— Чем Вы обычно «цепляете» молодых — возможностью работать с современными методами, междисциплинарностью, связью с медициной — и чего, на Ваш взгляд, не хватает, чтобы таких ребят было больше? Много ли сейчас у Вас работает студентов и аспирантов, которых привлекает именно «белковая» тематика?
— Я пытаюсь создать для самой активной и амбициозной молодежи — олимпиадников и победителей всяческих конкурсов — такие условия, в которых они могли бы сосредоточиться на решении сложных, но очень интересных научных задач, к формулированию и решению которых я привлекаю их с самых ранних этапов. Хочу, чтобы они не только чувствовали свою вовлеченность, получали то же удовольствие от процесса познания, что и я, но и учились нести ответственность за свои действия, работу и получаемые результаты, в частности, при их опубликовании. Мы особенно ценим научные задачи, в которых ответ неизвестен абсолютно никому, и поначалу ставит в полное недоумение, но вызывает неописуемый восторг в случае успешного решения. Опыт показывает, что те, кто реально хочет заниматься наукой, очень быстро вырастают в грамотных и зрелых специалистов, которым нравится такой стиль жизни и научный подход, и они уже сами выполняют роль наставников и руководителей у новых поколений студентов.
Источник: https://inscience.news/ru/article/discussion/my-osobenno-cenim-zadachi-v-kotoryh-otvet-neiz